Muzeum bylo zprvu umístěno v provizorních prostorách ve městě a po roce 1902, kdy objekt bývalého královského hradu opustilo vojsko, přestěhovalo své sbírky do budovy, která byla součástí královského hradu. Ten byl založen Přemyslem Otakarem II. V jeho zdech přebývali čeští panovníci, jako například Karel IV., Václav IV. a jiní. Hrad byl postaven současně s městem. Vybudovala jej stavební huť, která se podílela též na stavbě královského hradu Zvíkova. Hrad zasáhlo několik požárů a v dochovaných prostorách dnes sídlí Prácheňské muzeum. Do nádvoří muzea projdete průchodem v budově písecké radnice na Velkém náměstí.
V muzeu návštěvníky čekají expozice Počátky hradu a města Písku, Dějiny regionu, Kulturní tradice Písecka, Nerostná bohatství, Chráněná území, Zlato v Pootaví, Ryby a rybářství, Pravěk a doba slovanská, Písecký venkov v 19. století, Obrazová galerie českých panovníků
Muzeum nabízí svým návštěvníkům i cykly výstav a přednášek, k dispozici je rozsáhlá muzejní knihovna i muzejní obchod. Zcela unikátní je expozice živých ryb.
V lednu a únoru je muzeum pro veřejnost uzavřeno.